Eski adıyla Thenedos olarak anılan Bozcaada'nın bilinen ilk sakinleri, Pelaglar (Pelazziler). Bunlar, muhtemelen adaya iki bin yıl önce yerleşmiş. O tarihlerden 1500 yıl sonra, İonya kentleri ve adaların tümüyle birlikte Bozcaada'da Perslerce tahrip edilmiş.

Ada daha sonraki yıllarda Akdeniz'deki ticari egemenlik kavgası nedeniyle Venedik, Ceneviz, Bizans'ı misafir etmiş.

1455-1456'da Fatih Sultan Mehmet'in Donanma Komutanı Hamza Bey tarafından Venediklilerden alınarak Ege'de Türkler'in eline geçen ilk ada olmuş.

1479'da Türklerin galibiyeti ile biten savaşların sonunda Ada'ya Türk bayrağı çeken Gedik Ahmet Paşa, kaleyi yeniden yaptırmış. Anadolu'dan getirdiği ahaliyi de Ada'ya yerleştirmiş.